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Microbiote : un changement majeur de perspective en santé

Beaucoup de choses ont été découvertes sur le microbiote humain dans les deux dernières décennies. Il n’est plus possible pour la médecine de les ignorer tant les preuves d’un impact majeur de cette partie de la vie de notre organisme sur la santé s’accumulent. C’est à un changement majeur de perspective qu’il faut s’attendre.

par Maël Lemoine.

MaelLemoine


Le microbiote humain contient l’ensemble des virus et organismes unicellulaires dont le corps humain est l’hôte. Comme chacun le sait aujourd’hui, c’est une toute petite partie de ces micro-organismes seulement qui est pathogène pour l’humain, la majeure partie étant commensale (bénéfice pour l’un sans nuisance pour l’autre) ou mutualiste (bénéfice mutuel). Même s’il se répartit entre peau, bronches, organes sexuels, placenta, et intestin, c’est principalement ce dernier qui a été sous les feux des projecteurs ces dernières années. Son rôle serait crucial dans un grand nombre d’équilibres de l’organisme, immunitaire, neurologique, tandis que de nombreuses pathologies, du diabète de type 2 à la dépression en passant par le cancer et les maladies autoimmunes, seraient associées à des « dysbioses », des équilibres anormaux entre microbiote et organisme.

Un monde multipolaire

Nous vivons dans un bain de microbes qui constituent notre milieu naturel : celui dans lequel nous avons évolué depuis des millions d’années et qui, naturellement, a évolué avec nous. Ce monde est fait de circulations et d’échanges, d’innovations et, parfois, d’impasses. Pour prendre deux exemples, les chiens, qui vivent avec les humains depuis des dizaines de milliers d’années, sont des vecteurs de circulation bactérienne en léchant tout et tous dans la maisonnée. Ils augmentent la diversité du microbiote de chaque personne, en même temps qu’ils homogénéisent le microbiote de personne à personne. Ils jouent ainsi un rôle majeur dans notre santé, comparable mutatis mutandis au rôle des insectes pollinisateurs. Ne plus vivre auprès d’animaux domestiques et, en particulier, ne pas vivre avec un chien, altère la santé. Et le chien est aussi une vraie bonne raison d’inciter les enfants à ne pas passer la majeure partie de leurs loisirs sur des écrans, les télécommandes de leurs consoles en main, un mode de vie qui les exclut de ce bain et des circulations et échanges dans lesquels l’organisme de leurs ancêtres a pu construire son équilibre.

"Les chiens, qui vivent avec les humains depuis des dizaines de milliers d’années, sont des vecteurs de circulation bactérienne en léchant tout et tous dans la maisonnée. Ils augmentent la diversité du microbiote de chaque personne, en même temps qu’ils homogénéisent le microbiote de personne à personne. Ils jouent ainsi un rôle majeur dans notre santé, comparable mutatis mutandis au rôle des insectes pollinisateurs."


Comme le disait le titre provocateur du livre de Brett Finlay et Marie-Claire Arrieta paru en 2016 : laissez-les manger de la terre ! Pour autant, ce monde ancestral où les échanges de bactéries étaient bien plus nombreux n’est pas idyllique. Car enfin, l’évolution optimise davantage la reproduction d’une espèce que la longévité des individus qui la composent ; et ce sont bien les progrès des pratiques d’hygiène qui ont augmenté le plus spectaculairement l’espérance de vie des humains. Bien souvent, l’action médicale doit assumer toutes les conséquences qui perturbent l’équilibre dont nous héritons de notre évolution naturelle.

Haro sur l’antibiotique ?

On estime à 63 000 tonnes la quantité d’antibiotiques utilisés dans le monde en 2010 – plus de 100 000 tonnes en 2030 d’après des estimations. Mais les bactéries constitueraient, selon les estimations entre 15 % et 50 % de la biomasse terrestre totale – soit entre 70 et 270 milliards de tonnes de matière organique carbonée.
Le rapport de masses entre antibiotiques et bactéries est de l’ordre de 1 contre 1 million. Mais les antibiotiques ne sont pas répandus également dans la biomasse terrestre. Ils passent par le circuit privilégié des mammifères. 80 % des antibiotiques sont utilisés sur le bétail, qui constitue à son tour 60% de la biomasse des mammifères, et les 20% restants sur les humains, qui constituent 36% de la biomasse des mammifères. 4% des mammifères, les animaux sauvages, sont donc (relativement) préservés de l’exposition directe aux antibiotiques.
Depuis leur introduction dans la pharmacopée, ces molécules ont donc intégralement modifié la population bactérienne au contact de laquelle nous vivons. L’antibiorésistance des bactéries se comprend par le simple rapport des forces d’abord. Comme une toute petite partie du monde des bactéries est exposé simultanément à un traitement antibiotique nouveau, les bactéries ont par-devers elles un immense réservoir de mutations potentielles. Comme les bactéries d’une même génération peuvent échanger leurs gènes, les mutations favorables peuvent se répandre des unes aux autres en quelques heures.
Ces quelques faits permettent de comprendre pourquoi, à la fois, les antibiotiques ne font pas le poids face aux bactéries, mais ont un impact majeur sur l’évolution des populations bactériennes.
Face à son patient, le médecin se trouve aujourd’hui dans une position paradoxale. Les antibiotiques, très largement prescrits jadis, ne devraient naturellement pas être proscrits aujourd’hui, mais utilisés à bon escient et avec beaucoup de précaution. Il n’est pas facile de garder la tête froide face à l’angoisse et au désarroi de laisser faire l’organisme quelques temps contre une infection aux effets un peu spectaculaires – angoisse partagée, il faut l’avouer, par le médecin et son patient. Mais les chiffres sont là. Si on estime que 65% des enfants ont eu au moins une otite dans leur première année d’existence, seulement un enfant sur 1250 développerait une mastoïdite après une otite. Tandis qu’un tiers des personnes souffrent de diarrhées sous antibiotiques, et que les effets secondaires sont importants à long terme, surtout chez les enfants dont l’intestin n’est pas mature : on soupçonne en effet le médicament de jouer un rôle dans l’obésité, l’asthme, les allergies, les maladies inflammatoires de l’intestin, et de nombreuses autres affections.
Si les pouvoirs publics ont su déraciner l’idée d’un recours systématique et irréfléchi aux antibiotiques, ils ont laissé professionnels et patients dans une situation encore un peu confuse sur les recommandations d’usage de ces produits.

Du bon usage du microbiote comme cible thérapeutique

La grande question dans les études sur le lien causal entre le microbiote et n’importe quel aspect de la santé, est systématiquement de déterminer dans quel sens la causalité va : est-ce l’altération du microbiote qui joue un rôle causal dans l’apparition de l’obésité, du diabète de type 2, de la dépression, de maladies autoimmunes diverses, ou bien sont-ce ces différentes maladies qui impactent la composition du microbiote ? Un exemple abondamment discuté est l’impact de l’état du microbiote intestinal sur l’humeur, voire sur des troubles mentaux comme la schizophrénie et le spectre des troubles autistiques, action causale qui passerait par le fameux gut-brain axis, l’axe neuronal qui relie notre cerveau à notre « second cerveau ».
Une question indépendante, plus importante encore, est : une intervention thérapeutique sur le microbiote est-elle en mesure d’apporter une amélioration à chacun de ces états pathologiques ? Une altération du microbiote pourrait en effet avoir déclenché une pathologie sans qu’une intervention sur cette altération du microbiote ne soit en mesure de l’enrayer. La transplantation fécale aurait un taux de succès de 50% dans le syndrome du côlon irritable. L’usage de probiotiques dans les populations âgées améliorerait leur couverture vaccinale.

Un exemple intéressant est la metformine. Utilisé en clinique depuis la fin des années 1950, ce médicament est extrêmement efficace dans le diabète de type 2. Administré par voie intraveineuse, il n’a aucune espèce d’efficacité contre cette maladie. La voie orale s’impose. L’explication a minima pourrait être que la metformine est métabolisée dans l’intestin, mais ce médicament n’est en fait pas métabolisé – la molécule se retrouve telle quelle dans les urines. Une hypothèse serait donc que la metformine agit sur la glycémie via une action sur le microbiote. Pour autant, cette modification du microbiote sous metformine n’est pas nécessairement une réversion d’une altération du microbiote dans le diabète de type 2. Elle pourrait être une compensation par le microbiote d’une altération étrangère au microbiote. Bienvenue dans le monde de la complexité des holobiontes.

De l’homme à l’holobionte : roseau pensant ou réseau passant ?

L’holobionte est un ensemble vivant et organisé composé d’un hôte macrobiote et d’une communauté virale et unicellulaire. Chez l’humain, on a beaucoup écrit, dans la décennie écoulée, que, dans un corps humain, la masse du microbiote était de 1,5 kg en moyenne et que le nombre de cellules bactériennes était 10 fois supérieur au nombre de cellules humaines. Les perspectives philosophiques sont fascinantes : un individu vivant, dont l’identité biologique est essentiellement génétique, serait bien davantage constitué de cellules génétiquement étrangères à l’hôte. Ces proportions sont contestées depuis peu : une étude de 2016 concluait que la masse bactérienne dans l’organisme était plutôt de 200 g et le nombre de cellules environ le même. Cela ne change pas grand chose aux perspectives ouverte par cette notion d’holobionte : 90% ou 50%, la présence de cellules bactériennes dans l’organisme est de toute façon manifestement très significative.
Une conséquence médicale majeure est d’inviter à penser les approches thérapeutique, prophylactique, diagnostique, pronostique, non plus en termes d’individus physiologiques, mais plutôt, en termes d’écosystèmes imbriqués de façon complexe. Ces vues sont pour le moment encore très théoriques. Mais les perspectives ouvertes par les prébiotiques et les probiotiques, les transplantations fécales, les interventions médicamenteuses dont la cible serait le microbiote davantage que l’organisme hôte, les programmes de nutrition adaptée moins au métabolisme de l’humain qu’à celui de l’holobionte, la gestion de la biodiversité bactérienne à l’intérieur et à l’extérieur du corps, le potentiel des thérapies phagiques en remplacement de certaines antibiothérapies, ces perspectives sont enthousiasmantes.

par Maël Lemoine