SPL/PHANIE

Microbiote ou le sésame de la recherche en santé


Sommaire

L’équilibre de nos microbiotes, marqueurs de notre état de santé
    L’analyse métagénomique, une révolution technologique pour étudier le génome microbien
    La dysbiose du microbiote, une explication à la survenue de pathologies
    L’écosystème microbien intestinal évolue au cours du temps
    Le microbiote intestinal, un acteur majeur de maladies chroniques telles que l’obésité et le diabète de type 2

Microbiote : un changement majeur de perspective en santé
    Un monde multipolaire
    Haro sur l’antibiotique ?
    Du bon usage du microbiote comme cible thérapeutique
    De l’homme à l’holobionte : roseau pensant ou réseau passant ?

Microbiote à la Cité des sciences et de l’industrie
    Une affaire de famille
    Rigueur scientifique et pédagogie
    Un voyage intérieur qui commence  par la bouche…
    Une exposition au service de la santé
    Une commissaire d’exposition heureuse


L’équilibre de nos microbiotes, marqueurs de notre état de santé

Le colloque organisé en juin dernier par Adebiotech, le think tank des biotechnologies en France, en collaboration avec l’INRA et les chercheurs de l’Institut MICALIS, a été l’occasion de faire le point sur les microbiotes en général. L’objectif de ce colloque était « tout à la fois d’explorer toutes les pistes de valorisation des outils de la découverte par leur application à des écosystèmes nouveaux et globalement au concept  « One Health* », mais aussi et surtout de porter les avancées translationnelles vers la prévention et  l’innovation  santé ».  En voici des morceaux choisis portant sur le microbiote intestinal.

Par Cécile Menu.

Cecilemenu

* « One Health est un programme international, créé par la WCS et associant la FAO, l’OMS, l’OIE, l’Unicef, l’Unsic et la banque mondiale. Son cadre de référence, élaboré en 2008, vise à affirmer « le partage des responsabilités et la coordination des actions globales pour gérer les risques sanitaires aux interfaces animal-homme-écosystèmes ».

Depuis quelques années, la communauté scientifique s’intéresse toujours plus à nos microbiotes (intestinal, buccal, cutané, pulmonaire, vaginal…) ou microbiome. Rappelons que le microbiote sain est composé d’un ensemble de micro-organismes : bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes vivant en harmonie avec les autres cellules de notre corps. Le microbiote est  reconnu comme faisant partie du soi ; on parle de symbiose ou de mutualisme entre le microbiote et son hôte. Il contribue à des fonctions trophiques, métaboliques, immunitaires… Toutes les cellules de notre corps sont impactées en particulier par la présence du microbiote intestinal dont la perturbation ou dysbiose pourrait être un facteur prédictif de maladies chroniques.

L’analyse métagénomique, une révolution technologique pour étudier le génome microbien

Nous hébergeons 39 trillions de micro-organismes jouant un rôle dans nombre de pathologies humaines (1). 50% de nos cellules seraient des cellules bactériennes, dont une grande majorité est inconnue. Ainsi, le microbiote humain représenterait 100 000 milliards de bactéries (2). Jusqu’à présent pour analyser le microbiote intestinal, les chercheurs s’appuyaient sur des catalogues de référence de 3,3 millions de gènes bactériens, constitués à partir d’un échantillon limité d’individus et d’origines géographiques restreintes. Ils ont ainsi déterminé que certaines espèces bactériennes du microbiote humain, au nombre de 57, étaient constamment présentes chez plus de 90 % des individus (3).

Les nouvelles technologies de séquençage de l’ADN à haut débit ont permis d’ouvrir un nouveau champ de recherche, la métagénomique. La majorité des bactéries n’étant pas cultivable, la métagénomique permet de séquencer l’ADN des bactéries présentes dans un écosystème donné, de comparer la diversité et l’abondance des gènes des micro-organismes étudiés et d’analyser la relation entre tous les composants d’un environnement dans le contexte écologique de l’intestin humain (4). Des chercheurs de l’Inra, dans le cadre du consortium européen MetaHIT*, ont ainsi enrichi, par ces nouveaux séquençages, les catalogues préexistants de gènes bactériens (européen, américain, chinois). « Cette approche, couplée aux approches plus classiques de microbiologie cellulaire et moléculaire, permet de mieux comprendre la symbiose micro-organismes-hôte et les modifications de cet écosystème au cours des maladies chroniques » rappelait Hervé Blottière (INRA). Avec ses 10 millions de gènes, ce catalogue étendu, l’integrated gene catalog (IGC), devrait faciliter la caractérisation quantitative des données métagénomiques, métatranscriptomiques et métaprotéomiques issues du microbiome intestinal pour comprendre ses variations au sein des populations humaines saines et malades. « Il constitue la meilleure représentation de la composition microbienne intestinale à travers le monde et sera mis à jour en 2019 » notait Joël Doré (INRA).
* MetaHIT est coordonné par l'INRA et impliquant des chercheurs de l'INRA, du CEA, du CNRS et de l'université d'Evry-Val d'Essonne, ainsi que ceux de Danone et de l'Institut Mérieux

Microbiote intestinal et résistance aux antibiotiques
Une étude européenne lève le voile sur la diversité des gènes de résistance aux antibiotiques présents dans les bactéries du microbiote intestinal. Des équipes des hôpitaux Beaujon et Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inra (MetaGenoPolis), de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, des universités Paris Diderot et Paris Saclay ont développé une nouvelle méthode bio-informatique de prédiction de fonction des gènes basée sur la structure tridimensionnelle des protéines qu’ils codent. Les chercheurs ont également observé que l’exposition aux antibiotiques influait sur le contenu en gènes de résistance : une exposition courte et forte altérait la composition du microbiote intestinal et diminuait paradoxalement l’abondance des gènes de résistance. En revanche une exposition chronique était associée à une augmentation de l’abondance des gènes de résistance en parallèle ici aussi d’une altération de la composition du microbiote. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives quant au rôle des gènes de résistance du microbiote intestinal qui semblent, dans leur majorité, peu à risque d’être transférés vers des bactéries pathogènes, et qui pourraient être bénéfiques en protégeant leurs hôtes de l’impact des antibiotiques dans le microbiote intestinal puisque des bactéries non pathogènes seraient ainsi protégées.
Etienne Ruppé et al. Nature Microbiology, 26 novembre 2018 Prediction of the intestinal resistome by a three-dimensional structure-based method   Doi : 10.1038/s41564-018-0292-6


La dysbiose du microbiote, une explication à la survenue de pathologies

Joël Doré rappelait que, vers 2025, un quart des individus seront atteints de grandes pathologies. Pourquoi ? Le microbiote intestinal est reconnu comme ayant un rôle important voire décisif pour notre santé (5). Or, de nombreux changements tels que le recours aux antibiotiques, le mode de naissance, l’alimentation, les changements environnementaux… sont intervenus provoquant une dysbiose ou un déséquilibre de celui-ci, à l’origine d’un grand nombre de pathologies. La faible richesse en gènes du microbiote est en effet une importante notion dans les maladies chroniques et correspond à des phénotypes plus dégradés (6 -7). Par analyse métagénomique, les chercheurs du consortium MetaHIT ont identifié trois «entérotypes», ou signatures bactériennes intestinales − Bacteroïdes, prevotella et rhuminococcus. Ces signatures s'avèrent indépendantes de l'origine géographique d'un individu, de son âge ou de son état de santé. Elles sont principalement déterminées par l'abondance de certains types de bactéries mais aussi par leur potentiel génétique (c'est-à-dire par les fonctions que leurs gènes codent). Ce concept d’entérotypes a également été observé chez l’animal. La classification par entérotype pourrait avoir le mérite d’aider au diagnostic en fonction de l’état du microbiome et se révéler être un marqueur de prédestination à certaines pathologies. D’autre part, sachant que le microbiote intestinal influence le métabolisme des xénobiotiques*, elle contribuerait à aider au choix des traitements et à la compréhension de la réponse aux traitements.
* Un xénobiotique désigne une substance étrangère à l'organisme.

L’écosystème microbien intestinal évolue au cours du temps

La zone de notre corps, où la diversité microbienne la plus importante est observée, se situe au niveau de la cavité orale et du tube digestif (essentiellement au niveau du côlon). La perte de richesse du microbiote peut s’accompagner d’une altération durable. L’alimentation y participe. Les changements de régime alimentaire ont ainsi été associés à des changements de composition de la population microbienne intestinale (8 -9-10)*. De nombreuses études indiquent que la communauté microbienne représente un facteur essentiel dans de nombreux processus physiologiques dont la nutrition, l’inflammation et la protection contre des agents pathogènes (11). Elle jouerait un rôle crucial dans certaines maladies dont les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), le diabète de type 2, l’adiposité, les désordres métaboliques et cardiovasculaires, la dyslipidémie, l’asthme, l’allergie, de même que les cancers. Le microbiote intestinal entretient des liens directs avec le système immunitaire et le cerveau ; des travaux ont mis en évidence l’importance du microbiote dans la maladie d’Alzheimer (12), et d’autres sont en cours sur l’autisme et la schizophrénie (F. Iris, Bio‐Modeling Systems - voir encadré). Si une évolution du microbiote d’un état stable vers un état pathologique est observée, ramener le microbiome à un état stable sain pourrait être une piste thérapeutique (5).
* En France, seulement 17g de fibres sont consommées par jour et par personne alors qu’il est recommandé d’en consommer de 25 à 30 g.

Le microbiote intestinal, un acteur majeur de maladies chroniques telles que l’obésité et le diabète de type 2

Le microbiote diffère en fonction du type de pathologie. Les interactions complexes des gènes avec l’environnement sont considérées importantes dans le développement de l’obésité. Des études portant sur les animaux ont démontré le lien entre l’obésité et le microbiote intestinal (13).  Chaque microbiote intestinal humain héberge en moyenne 600 000 gènes (le génome humain en porte un peu plus de 20 000). Le génome bactérien est spécifique selon que les individus soient obèses ou non, c’est ce que l’étude de L. Chatelier (14), portant sur des patients danois obèses et non-obèses, a démontré. Deux grands groupes ont été répartis en low gene count (LGC) et high gene count (HGC). Les individus présentant une faible abondance en gènes bactériens (LGC) étaient caractérisés par une augmentation des adipocytes, une insulino-résistance forte, une dyslipidémie accrue et un phénotype inflammatoire notable comparativement à ceux dont l’abondance bactérienne était élevée (HGC). Par ailleurs, les LGC ont un microbiote qui exprime des gènes associés à l’endotoxémie (toxémie due à des endotoxines), à la réponse au stress oxydatif et entraîne une diminution de sulfates. Les HGC ont également des fonctions fortement exacerbées comme la production de CTLA-4. Enfin, l’étude d’association métagénomique dite MGWAS (Metagenome-Wide Association Study) a montré, quant à elle, que les patients souffrant de diabète de type 2 montraient (ou présentaient pour éviter la répétition) une dysbiose du microbiote intestinal à un degré modéré, une diminution de l’abondance de certaines bactéries produisant du butyrate, et une augmentation de nombre d’agents pathogènes opportunistes, de même qu’une amplification des fonctions microbiennes donnant lieu à une diminution de sulfate et à une résistance au stress oxydatif (15).

Un projet de manipulation du microbiote dans l’autisme
Avec le projet GEMMA (Génome, Environnement, Microbiome et Métabolome de l’autisme), la Commission européenne investit 14,2 millions d’euros sur 5 ans pour développer une approche multi-omique avec des données environnementales robustes afin d’exploiter l’analyse de la composition et du fonctionnement du microbiome pour un traitement personnalisé et, à terme, la prise en charge de la maladie chez les nourrissons à risque. Le projet GEMMA (Génome, Environnement, Microbiome et Métabolome de l’autisme) a pour objectif d’identifier les biomarqueurs permettant une meilleure compréhension du déclenchement des TSA chez les enfants à risque et la possibilité de manipuler le microbiote par l’administration pré / pro / symbiotique pour la prévention et le traitement.


Système immunitaire et dysbiose

Des études ont révélé que la perte de diversité et un changement dans la composition du microbiote intestinal étaient reliés à des maladies inflammatoires à médiation immunitaire. JF Bach démontrait en 2002 pourquoi le principal facteur à l’origine de l’émergence de la prévalence des maladies auto-immunes dans les pays industrialisés était la réduction de l’incidence des maladies infectieuses dans ces pays ces trente dernières années. Entre autres exemples, Strachan observait en 1986 que les rhinites allergiques étaient inversement liées à l’ordre de naissance et  à la taille de la famille. Il suggérait que l’infection dans les familles dans la petite enfance avait un rôle de prévention contre les rhinites allergiques (16). Le traitement par inhibiteurs de checkpoint immunologiques (ICIs) est une nouvelle stratégie pour le traitement des cancers, cependant, la plupart des patients traités par ICIs ne peuvent pas bénéficier de cette thérapie (17). De récentes études ont montré l’association entre microbiote intestinal et efficacité des ICIs apportant de nouvelles perspectives sur les interférences immunothérapiques. Les auteurs proposaient que la manipulation du microbiote intestinal puisse élever le taux de réponse des thérapies ICIS. Dans un modèle xénographe, il a été observé chez des patients que les bactéries intestinales étaient un facteur essentiel de régulation de l’efficacité de l’immunothérapie (18). De nombreuses bactéries du tractus gastro-intestinal des mammifères sont indispensables dans l’écosystème intestinal et jouent un rôle pivot dans la barrière intestinale. Il a été mis en évidence que les bactéries commensales régulaient le système immunitaire de l’hôte par un crosstalk avec les cellules épithéliales intestinales et les cellules lymphatiques et que le métabolisme bactérien était un autre facteur influençant l’homéostasie immunitaire de l’hôte (19).

La transplantation fécale, une piste pour restaurer la symbiose

Lors de traitement par chimiothérapie, le microbiote est fortement perturbé. En collaboration avec MAatPharma, une étude de transplantation fécale (Fecal Microbiota Transfer - FMT) autologue dans le cas d’une leucémie aiguë a été réalisée et permis de reconstruire notablement la richesse du microbiote et de restaurer la tolérance immunitaire, l’équilibre métabolique et le rôle protecteur de la barrière intestinale (https://www.maatpharma.com/wp-content/uploads/2018/11/POSTER-ASH-2018.pdf). Il a été démontré que la transplantation fécale pouvait être une solution dans la prise en charge d’infections récurrentes à Clostridium difficile. Cette nouvelle technologie nécessite cependant une standardisation du processus contrôlé de la collection à l’administration. 

Le microbiote fongique pourrait avoir, lui aussi, son mot à dire

L’influence du microbiote bactérien sur les maladies inflammatoires chroniques intestinales comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, a été très largement décrite (20). Mathias Lavie‐Richard (INRA) présentait les résultats d’une étude mettant en évidence que la  modification  du  microbiote  bactérien  était  accompagnée  d’une  importante  modification  du  microbiote fongique (10% du microbiote total) (21) et remarquait  qu’il  restait  un  pan  entier  de  recherches  à  développer  concernant  ces  phénomènes d’interaction entre ces deux règnes.

 Metagenopolis (MGP)
Metagenopolis (MGP), lancé en 2013, est un démonstrateur préindustriel en biotechnologie coordonné par l’Institut National de la recherche agronomique (Inra), il associe comme membres fondateurs l’Institut hospitalo-universitaire de cardiométabolisme et nutrition ICAN et l’Université Catholique de Lyon. (http://www.inra.fr/Chercheurs-etudiants/Biotechnologies/Tous-les-magazines/MetaGenoPolis-microbiote-intestinal). Le but premier de MGP est de démontrer l'impact du microbiote intestinal humain sur la santé et le rôle qu’il joue dans les maladies non-infectieuses, en mettant à la disposition des communautés médicales, académiques et industrielles les outils les plus novateurs et performants dans le domaine.

Références bibiographiques
(1) Sender et al. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016  VOLUME 164, ISSUE 3, P337-340, JANUARY 28, 2016 -
(2) Grice EA, Segre JA. The human microbiome: our second genome. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012;13:151-70
(3) Qin et al., 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature volume 464, pages 59–65 (04 March 2010) ; Li et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nature Biotechnology volume 32, pages 834–841 (2014)
(4) H Bjørn Nielsen et al. Identification and assembly of genomes and genetic elements in complex metagenomic samples without using reference genomes. Nature Biotechnology volume 32, pages 822–828 (2014)
(5) Van de Guchte M, Blottière HM, Doré J.  Humans as holobionts: implications for prevention and therapy. Microbiome, May 2018
(6) Arumugam M. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80
(7) Costea P. Enterotypes in the landscape of gut microbial community composition. Nat Microbiol. 2018 Jan;3(1):8-16
(8) Cotillard A et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):585-8
(9) Wu GD et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105–8.
(10) Sonnenburg and Sonnenburg. Starving our microbial self: the deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates. Cell Metab. 2014 Nov 4;20(5):779-786
(11) Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014 Mar 27; 157(1):121-41.
(12) Harach T.  Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Alzheimer: Sci Rep. 2017 Feb 8;7:41802
(13)Turnbaugh PJ et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027–31.
(14) Le Chatelier E. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541–6)
(15) Qin J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012; 490(7418):55-60
(16) JF Bach The effect on infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases” N Engl J Med 2002; 347:911-920
(17) Yi M. Gut microbiome modulates efficacy of immune checkpoint inhibitors. J Hematol Oncol. 2018; 11: 47.
(18) Brestoff JR, Artis D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system. Nat Immunol. 2013;14:676–684
(19) Filyk HA, Osborne LC. The multibiome: the intestinal ecosystem’s influence on immune homeostasis, health, and disease. EBioMedicine. 2016;13:46–54
(20) Paramsothy S. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1218-1228.
(21) Sokol H, et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD - Gut 2016;0:1–10.Pour être au courant des dernières avancées sur le microbiote intestinal, connectez-vous à : https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/fr/



Microbiote : un changement majeur de perspective en santé

Beaucoup de choses ont été découvertes sur le microbiote humain dans les deux dernières décennies. Il n’est plus possible pour la médecine de les ignorer tant les preuves d’un impact majeur de cette partie de la vie de notre organisme sur la santé s’accumulent. C’est à un changement majeur de perspective qu’il faut s’attendre.

par Maël Lemoine

MaelLemoine

Le microbiote humain contient l’ensemble des virus et organismes unicellulaires dont le corps humain est l’hôte. Comme chacun le sait aujourd’hui, c’est une toute petite partie de ces micro-organismes seulement qui est pathogène pour l’humain, la majeure partie étant commensale (bénéfice pour l’un sans nuisance pour l’autre) ou mutualiste (bénéfice mutuel). Même s’il se répartit entre peau, bronches, organes sexuels, placenta, et intestin, c’est principalement ce dernier qui a été sous les feux des projecteurs ces dernières années. Son rôle serait crucial dans un grand nombre d’équilibres de l’organisme, immunitaire, neurologique, tandis que de nombreuses pathologies, du diabète de type 2 à la dépression en passant par le cancer et les maladies autoimmunes, seraient associées à des « dysbioses », des équilibres anormaux entre microbiote et organisme.

Un monde multipolaire

Nous vivons dans un bain de microbes qui constituent notre milieu naturel : celui dans lequel nous avons évolué depuis des millions d’années et qui, naturellement, a évolué avec nous. Ce monde est fait de circulations et d’échanges, d’innovations et, parfois, d’impasses. Pour prendre deux exemples, les chiens, qui vivent avec les humains depuis des dizaines de milliers d’années, sont des vecteurs de circulation bactérienne en léchant tout et tous dans la maisonnée. Ils augmentent la diversité du microbiote de chaque personne, en même temps qu’ils homogénéisent le microbiote de personne à personne. Ils jouent ainsi un rôle majeur dans notre santé, comparable mutatis mutandis au rôle des insectes pollinisateurs. Ne plus vivre auprès d’animaux domestiques et, en particulier, ne pas vivre avec un chien, altère la santé. Et le chien est aussi une vraie bonne raison d’inciter les enfants à ne pas passer la majeure partie de leurs loisirs sur des écrans, les télécommandes de leurs consoles en main, un mode de vie qui les exclut de ce bain et des circulations et échanges dans lesquels l’organisme de leurs ancêtres a pu construire son équilibre.

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Les chiens par contact ancestral avec les humains augmentent la diversité du microbiote de chaque personne, en même temps qu’ils homogénéisent le microbiote de personne à personne. Ils jouent ainsi un rôle majeur dans notre santé, comparable mutatis mutandis au rôle des insectes pollinisateurs. (c)Voisin / Phanie


Comme le disait le titre provocateur du livre de Brett Finlay et Marie-Claire Arrieta paru en 2016 : laissez-les manger de la terre ! Pour autant, ce monde ancestral où les échanges de bactéries étaient bien plus nombreux n’est pas idyllique. Car enfin, l’évolution optimise davantage la reproduction d’une espèce que la longévité des individus qui la composent ; et ce sont bien les progrès des pratiques d’hygiène qui ont augmenté le plus spectaculairement l’espérance de vie des humains. Bien souvent, l’action médicale doit assumer toutes les conséquences qui perturbent l’équilibre dont nous héritons de notre évolution naturelle.

Haro sur l’antibiotique ?

On estime à 63 000 tonnes la quantité d’antibiotiques utilisés dans le monde en 2010 – plus de 100 000 tonnes en 2030 d’après des estimations. Mais les bactéries constitueraient, selon les estimations entre 15 % et 50 % de la biomasse terrestre totale – soit entre 70 et 270 milliards de tonnes de matière organique carbonée.
Le rapport de masses entre antibiotiques et bactéries est de l’ordre de 1 contre 1 million. Mais les antibiotiques ne sont pas répandus également dans la biomasse terrestre. Ils passent par le circuit privilégié des mammifères. 80 % des antibiotiques sont utilisés sur le bétail, qui constitue à son tour 60% de la biomasse des mammifères, et les 20% restants sur les humains, qui constituent 36% de la biomasse des mammifères. 4% des mammifères, les animaux sauvages, sont donc (relativement) préservés de l’exposition directe aux antibiotiques.
Depuis leur introduction dans la pharmacopée, ces molécules ont donc intégralement modifié la population bactérienne au contact de laquelle nous vivons. L’antibiorésistance des bactéries se comprend par le simple rapport des forces d’abord. Comme une toute petite partie du monde des bactéries est exposé simultanément à un traitement antibiotique nouveau, les bactéries ont par-devers elles un immense réservoir de mutations potentielles. Comme les bactéries d’une même génération peuvent échanger leurs gènes, les mutations favorables peuvent se répandre des unes aux autres en quelques heures.
Ces quelques faits permettent de comprendre pourquoi, à la fois, les antibiotiques ne font pas le poids face aux bactéries, mais ont un impact majeur sur l’évolution des populations bactériennes.
Face à son patient, le médecin se trouve aujourd’hui dans une position paradoxale. Les antibiotiques, très largement prescrits jadis, ne devraient naturellement pas être proscrits aujourd’hui, mais utilisés à bon escient et avec beaucoup de précaution. Il n’est pas facile de garder la tête froide face à l’angoisse et au désarroi de laisser faire l’organisme quelques temps contre une infection aux effets un peu spectaculaires – angoisse partagée, il faut l’avouer, par le médecin et son patient. Mais les chiffres sont là. Si on estime que 65% des enfants ont eu au moins une otite dans leur première année d’existence, seulement un enfant sur 1250 développerait une mastoïdite après une otite. Tandis qu’un tiers des personnes souffrent de diarrhées sous antibiotiques, et que les effets secondaires sont importants à long terme, surtout chez les enfants dont l’intestin n’est pas mature : on soupçonne en effet le médicament de jouer un rôle dans l’obésité, l’asthme, les allergies, les maladies inflammatoires de l’intestin, et de nombreuses autres affections.
Si les pouvoirs publics ont su déraciner l’idée d’un recours systématique et irréfléchi aux antibiotiques, ils ont laissé professionnels et patients dans une situation encore un peu confuse sur les recommandations d’usage de ces produits.

Du bon usage du microbiote comme cible thérapeutique

La grande question dans les études sur le lien causal entre le microbiote et n’importe quel aspect de la santé, est systématiquement de déterminer dans quel sens la causalité va : est-ce l’altération du microbiote qui joue un rôle causal dans l’apparition de l’obésité, du diabète de type 2, de la dépression, de maladies autoimmunes diverses, ou bien sont-ce ces différentes maladies qui impactent la composition du microbiote ? Un exemple abondamment discuté est l’impact de l’état du microbiote intestinal sur l’humeur, voire sur des troubles mentaux comme la schizophrénie et le spectre des troubles autistiques, action causale qui passerait par le fameux gut-brain axis, l’axe neuronal qui relie notre cerveau à notre « second cerveau ».
Une question indépendante, plus importante encore, est : une intervention thérapeutique sur le microbiote est-elle en mesure d’apporter une amélioration à chacun de ces états pathologiques ? Une altération du microbiote pourrait en effet avoir déclenché une pathologie sans qu’une intervention sur cette altération du microbiote ne soit en mesure de l’enrayer. La transplantation fécale aurait un taux de succès de 50% dans le syndrome du côlon irritable. L’usage de probiotiques dans les populations âgées améliorerait leur couverture vaccinale.

Un exemple intéressant est la metformine. Utilisé en clinique depuis la fin des années 1950, ce médicament est extrêmement efficace dans le diabète de type 2. Administré par voie intraveineuse, il n’a aucune espèce d’efficacité contre cette maladie. La voie orale s’impose. L’explication a minima pourrait être que la metformine est métabolisée dans l’intestin, mais ce médicament n’est en fait pas métabolisé – la molécule se retrouve telle quelle dans les urines. Une hypothèse serait donc que la metformine agit sur la glycémie via une action sur le microbiote. Pour autant, cette modification du microbiote sous metformine n’est pas nécessairement une réversion d’une altération du microbiote dans le diabète de type 2. Elle pourrait être une compensation par le microbiote d’une altération étrangère au microbiote. Bienvenue dans le monde de la complexité des holobiontes.

De l’homme à l’holobionte : roseau pensant ou réseau passant ?

L’holobionte est un ensemble vivant et organisé composé d’un hôte macrobiote et d’une communauté virale et unicellulaire. Chez l’humain, on a beaucoup écrit, dans la décennie écoulée, que, dans un corps humain, la masse du microbiote était de 1,5 kg en moyenne et que le nombre de cellules bactériennes était 10 fois supérieur au nombre de cellules humaines. Les perspectives philosophiques sont fascinantes : un individu vivant, dont l’identité biologique est essentiellement génétique, serait bien davantage constitué de cellules génétiquement étrangères à l’hôte. Ces proportions sont contestées depuis peu : une étude de 2016 concluait que la masse bactérienne dans l’organisme était plutôt de 200 g et le nombre de cellules environ le même. Cela ne change pas grand chose aux perspectives ouverte par cette notion d’holobionte : 90% ou 50%, la présence de cellules bactériennes dans l’organisme est de toute façon manifestement très significative.
Une conséquence médicale majeure est d’inviter à penser les approches thérapeutique, prophylactique, diagnostique, pronostique, non plus en termes d’individus physiologiques, mais plutôt, en termes d’écosystèmes imbriqués de façon complexe. Ces vues sont pour le moment encore très théoriques. Mais les perspectives ouvertes par les prébiotiques et les probiotiques, les transplantations fécales, les interventions médicamenteuses dont la cible serait le microbiote davantage que l’organisme hôte, les programmes de nutrition adaptée moins au métabolisme de l’humain qu’à celui de l’holobionte, la gestion de la biodiversité bactérienne à l’intérieur et à l’extérieur du corps, le potentiel des thérapies phagiques en remplacement de certaines antibiothérapies, ces perspectives sont enthousiasmantes.



Microbiote à la Cité des sciences et de l’industrie

Jusqu’au 4 août 2019, la Cité des sciences et de l’industrie met en exposition le best seller de Giulia et Jill Enders Le charme discret de l’intestin. Une présentation érudite et ludique, très ancrée dans la vie quotidienne,  que tout médecin devrait recommander à sa patientèle pour lui faire découvrir ce deuxième cerveau et son petit peuple de bactéries, de virus et de champignons. À partir de 10 ans.

par Laurent Joyeux.

LaurentJoyeux

Paru en France en 2015, Le Charme discret de l’intestin, traduit en plus de 40 langues, a été vendu à 1 200 000 exemplaires en France et déjà 2 millions en Allemagne ! Il s’inscrit parfaitement dans la programmation de la Cité des sciences et de l’industrie qui, avec sa ligne éditoriale  "Attention, science fraîche !" est ouverte à tous les sujets scientifiques qui apportent des connaissances nouvelles intéressantes.

Une affaire de famille

Commissaire de l’exposition "Microbiote", Dorothée Vatinel a travaillé avec les deux sœurs, Giulia l’écrivaine et Jill l’illustratrice, pendant plus de deux ans sur ce projet. Elle est restée en lien permanent avec elles  pour travailler à la conception de l’exposition. « Toutes les deux étaient surprises, touchées  et curieuses de voir ce que nous allions faire de leur travail. Nous voulions absolument conserver l’esprit du livre et les illustrations pleines d’humour de Jill, se remémore-t-elle, même si le format d'une exposition, l’introduction de nouveaux contenus, et l'actualisation des connaissances ont aboutit à la présence davantage de textes inédits que d'extraits stricto sensus du livre. » Une mise à jour d'autant plus nécessaire que Giulia était encore étudiante quand elle a écrit le livre et que la recherche sur le microbiote a beaucoup évolué (voir article "L’équilibre de nos microbiotes, marqueurs de notre état de santé" ) depuis la sortie du livre en 2014.

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Giulia Enders, auteur, avec sa soeur illustratrice, du best seller  "Le charme discret de l'instestin" a inspiré l'exposition en coopération avecl'Inra. (c) P. Levy


Rigueur scientifique et pédagogie

Les expositions de la Cité des sciences et de l’industrie sont toujours conçues en s'appuyant d'un comité scientifique et culturel, rassemblant une dizaine de personnalités issues d’instituts et d’établissements. Pour l'exposition sur le microbiote, le choix a été fait de solliciter l’Institut national de la recherche agronomique (Inra), en tant que partenaire scientifique. « Il  a été le premier à faire le séquençage massif du génome du microbiote intestinal humain. Nous avons travaillé en étroite collaborations avec les chercheurs de Micalis et MétaGenoPolis, les deux laboratoires de Jouy-en-Josas qui ont séquencé l’ADN de l’intestin. Ils ont également supervisé tous les textes.»

Un voyage intérieur qui commence  par la bouche …

« Nous voulions une exposition grand public, à partir de 10 ans, qui présente ce sujet complexe d’une façon colorée, animée et dynamique », reprend Dorothée Vatinel. Le résultat  est à la hauteur des efforts fournis ! Une trentaine d’éléments muséographiques interactifs dévoilent les secrets de la digestion et du microbiote, notre flore intestinale, bien méconnu et sous-estimé. Le parcours de l’exposition se déroule sur 600 m2 avec comme point de départ une bouche géante. Drôle et décomplexée, elle n’épargne aucun organe et aucun gargouillis au visiteur. Petits et grands apprendrons la nature du microbiote intestinal, comment il fonctionne, et son rôle dans la digestion, l’immunité ou le comportement. Ils apprendront aussi, par le grand bout de la lorgnette que l’humain est un écosystème.

Une exposition au service de la santé

Autour du thème du microbiote, les médiateurs scientifiques de la Cité des sciences proposent des animations pour le grand public et pour les scolaires. Petits et grand pourront découvrir ce qu'il faut manger pour être en bonne santé, s'il y a des aliments à privilégier pour maintenir son microbiote en pleine forme, comment se déroule la digestion et quel est l'impact de leur microbiote sur leur système immunitaire ou leur comportement. De plus, pendant toute la durée de l’exposition, La Cité de la santé, installée à l’entrée de la bibliothèque accueille le public pour toutes les questions liées à la santé et en particulier la santé du microbiote. Elle propose une sélection de ressources en ligne et sur place. « Nous organisons des rencontres entre le milieu médical et le public en collaboration avec l’association François Petit, l’Afa Chron RCH*, qui regroupe des personnes souffrant de maladies  chroniques intestinales et des médecins. L’accès à la Cité de la santé est gratuit »

Une commissaire d’exposition heureuse

« Nous avons de très bons retours et il y avait foule pendant les fêtes de Noël ! », se réjouit la commissaire qui continue à perfectionner l’exposition. D’ailleurs le ton espiègle et le sérieux scientifique de l’exposition séduisent au-delà des frontières. L'agenda est chargé: après Paris, l'xposition migrera pendant dix mois au Portugal, puis dix mois en Finlande, à Helsinki… Microbiotes de tous les pays unissez-vous !

Exposition "Microbiote" jusqu’au 4 août 2019
Cité des siences et de l’industrie
30, avenue Corentin Cariou – 75019 Paris
Plein tarif 12 euros

par Cécile menu / Maël Lemoine / Laurent Joyeux