Garo - Phanie 290112

Retarder le vieillissement (grâce au vin rouge ?)

David Sinclair, spécialiste du vieillissement sur lequel l’âge semble ne pas avoir prise, a fait fortune grâce au resvératrol, une molécule présente dans le vin rouge. Comme Dionysos, puîné des habitants de l’Olympe, qui alliait vigne et perpétuelle juvénilité ?

Par Maël Lemoine.

MaelLemoine

David Sinclair est aujourd’hui professeur à l’université de Harvard. Il dirige un laboratoire sur le vieillissement aux projets de recherche hétéroclites, mais unis par un même dessein : retarder, voire inverser, le vieillissement. Il est régulièrement invité pour des conférences autour du monde. Il traite invariablement du même sujet : l’espoir que l’un des traitements développés dans son laboratoire puisse un jour agir contre le vieillissement et son lot de maladies. Sinclair a eu 50 ans cette année, mais il continue d’avoir le même visage poupin, sans rides ni cheveux blancs, que lorsqu'il était post-doctorant. C’est un avocat de la restriction calorique. C’est surtout l’un des acteurs de la découverte du rôle des sirtuines, une famille d’enzymes, dans le vieillissement de la levure. Il s’est fait connaître pour sa promotion acharnée du resvératrol il y a une dizaine d’années. Le resvératrol est un polyphénol que l’on trouve en concentration plus élevée dans le vin rouge et dans certaines baies, que dans n’importe quel autre aliment. En 2004, Sinclair a fondé Sirtris Pharmaceuticals, la première d’une longue série de start-ups des biotech. Sirtris était parvenue à synthétiser une forme stabilisée de resvératrol, qui pouvait être vendue sous la forme de compléments alimentaires.

Où tout commence : un laboratoire au MIT

En 1994, Sinclair rejoint le laboratoire de Leonard Guarente au Massachusetts Institute of Technology à Boston. Il fait partie d’un groupe de jeunes chercheurs dans un laboratoire où règne une atmosphère de compétition forcenée. Ce laboratoire très particulier travaille alors dans une perspective que la biologie du vieillissement de l’époque rendait très improbable : l’existence d’une horloge génétiquement programmée qui accélère ou ralentit le vieillissement. Selon la théorie évolutionniste classique du vieillissement, les gènes responsables de ce phénomène répandu presque partout dans le règne animal n’ont pas été sélectionnés au cours de l’évolution. Leurs effets apparaissent tardivement par définition. Or, dans un environnement de compétition pour la survie, rares sont les individus qui atteignent l’âge où ces effets se manifestent. Il ne peut donc y avoir aucune sélection naturelle qui éliminerait des effets délétères associés au grand âge. Il ne saurait donc y avoir aucun « programme génétique du vieillissement ».

Le laboratoire de Guarente isole une série de gènes codant pour une famille de protéines particulières, les « sirtuines », qui semblent jouer un rôle de régulation de la durée de vie des levures – organisme modèle sur lequel travaille ce laboratoire. Ce rôle est mis en évidence dans des conditions de restriction calorique, conditions qui, de manière générale, sont connues pour prolonger la vie de ces organismes. Ces expériences sont répétées entre 1994 et 2001 environ, et leurs résultats répliqués sur deux autres organismes modèles : le ver C. elegans et la drosophile.

La découverte du vin rouge

C’est en 2002 que Sinclair, qui a alors atterri à Harvard, fait prendre à ces recherches un tournant décisif, alors qu’il décide de tester les effets du resvératrol sur les sirtuines.
Connu depuis la fin des années 1950, le resvératrol est un polyphénol alors surtout évoqué pour ses propriétés antioxydantes. Cette molécule star est associée au vin rouge. Elle aurait, pense-t-on alors, un effet cardioprotecteur. L’ennui est que l’hypothèse qui avait dominé jusqu’à présent les recherches sur le vieillissement, l’hypothèse du stress oxydatif, est en perte de vitesse. Des expériences jettent le trouble sur le caractère englobant de cette hypothèse, au moment même où des mécanismes alternatifs du vieillissement sont en cours d’exploration.

Sinclair observe des effets stimulants spectaculaires du resvératrol dans ses expériences sur la levure. Il publie coup sur coup deux articles dans Nature et multiplie les
contacts avec le grand public. En 2004, il fonde Sirtris Pharmaceuticals pour exploiter « sa » découverte : les effets d’une molécule qu’on sait finalement présente dans le vin rouge depuis 1992, vin rouge qu’on pense associé au « French paradox » depuis une étude lyonnaise publiée deux ans plus tard. En réalité, c’est donc une idée déjà vieille d’une décennie, recyclée et emballée dans une hypothèse scientifique nouvelle. Un mélange de représentations familières au grand public, d’un discours apparemment hédoniste et de science « dernier cri » : il n’en faut pas plus pour susciter un engouement gigantesque.

Le destin d’une start-up

Sirtris explore des dérivés du resvératrol et leurs effets sur un ensemble de maladies liées à l’âge, principalement le diabète de type 2. En 2008 en effet, le géant de l’industrie pharmaceutique GlaxoSmithKline (GSK) rachète la compagnie pour 720 millions de dollars (environ deux fois sa valeur de cotation). La même année, Sinclair devient professeur à Harvard, et « conseiller » de la compagnie. C’est le triomphe.

Il ne fait pas de doute aujourd’hui que les sirtuines jouent un rôle dans la modulation du vieillissement. Plus important encore, peu remettent désormais en cause le fait que certains gènes régulent le rythme du vieillissement. Mais il ne fait pas beaucoup de doutes non plus que l’hypothèse « resvératrol » est passée peut-être un peu trop impatiemment à la phase pharmaceutique et commerciale.


Il ne faut pas longtemps cependant pour que les difficultés s’accumulent. Les composés ne fonctionnent pas si bien. Lors des essais cliniques, les effets secondaires
(vomissements et nausée) sont importants et, pire encore, les effets positifs sont attribués finalement dès 2009 à un agent réactif utilisé dans les préparations plutôt qu’au resvératrol lui-même. Sirtris est liquidée en 2013, et ce qui reste de ses activités est transféré aux laboratoires de recherche de GSK où toute trace de la molécule miracle se perd finalement dans les limbes.

La science, plus compliquée que les effets d’une potion magique gauloise

Dès les premières années des publications de Sinclair, des doutes sérieux s’étaient élevés dans la communauté scientifique. D’autres anciens étudiants de Guarente, Kennedy et Kaeberlein, et le chercheur britannique David Gems, avaient publié des études dont les conclusions contredisaient les conclusions enthousiastes de Sinclair – ou du moins, les nuançaient considérablement. Ces effets n’étaient pas évidents à répliquer. Les mécanismes n’étaient pas clairs. Dans certaines conditions expérimentales, et sur certaines souches de levure, on observait même des effets opposés à ceux rapportés par Sinclair. Il ne s’agissait pas de fraudes scientifiques. Mais une controverse s’ensuivit, dans laquelle Guarente prit la défense de son ancien étudiant. Comme beaucoup de controverses scientifiques, celle-ci est née sur l’ignorance dans laquelle nous nous trouvions alors, et encore beaucoup aujourd’hui, des multiples mécanismes dans lesquels les sirtuines sont impliquées dans les différentes espèces, et tout particulièrement chez les mammifères.

L’addition, s’il vous plaît

A la fin de ce repas de fête, quelle est la note ?

Il ne fait pas de doute aujourd’hui que les sirtuines jouent un rôle dans la modulation du vieillissement. Plus important encore, peu remettent désormais en cause le fait que certains gènes régulent le rythme du vieillissement. Mais il ne fait pas beaucoup de doutes non plus que l’hypothèse « resvératrol » est passée peut-être un peu trop impatiemment à la phase pharmaceutique et commerciale.

David Sinclair continue quelques conférences autour de la Terre, et a monté presque une vingtaine de sociétés sur le modèle de Sirtris – certes jamais avec le même succès. C’est un pragmatique qui fait feu de tout bois, et dont le laboratoire voit ses effectifs fluctuer surtout en raison des fonds privés qu’il parvient, ou ne parvient pas, à réunir pour explorer une idée. Ce laboratoire qu’il a fondé à Harvard a été, et continue d’être, financé par un fond de cinq millions de dollars donnés par un riche philanthrope américain du nom de Paul Glenn, qu’il était parvenu à convaincre dès le début de ses recherches à Harvard. Ses conceptions scientifiques du vieillissement ne sont pas aussi élaborées que celles que l’on peut trouver chez les chercheurs de sa génération, devenus tous plus pondérés à l’épreuve du tube à essai récalcitrant qui refuse de vous donner les résultats que vous attendez. Car lutter contre les ravages du temps, cela demande de la patience… et du temps.

par Maël Lemoine