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Industrie pharmaceutique : faire du neuf avec du vieux ?

On appelle « repositionnement de médicament » (drug repurposing) l’usage dans une nouvelle indication d’un médicament initialement développé pour une autre indication. L’idée serait tout à fait claire, n’était l’ambiguïté du terme « indication ». S’agit-il d’une pathologie ? d’un mécanisme cible ? de symptômes ? Tout cela ne revient pas au même... et peut mener à féroces batailles de conquête de territoire entre laboratoires pharmaceutiques pour quels gains pour le patient ?

Maël Lemoine, philosophe des sciences médicales, université de Bordeaux. @PtitPhiSciences. Contact : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Temps de lecture : 11 min

Drug repurposing

L’Avastin, conçu par Genentech et commercialisé par Roche, est un anticorps aux propriétés anti-angiogéniques, utilisé en cancérologie depuis 2004, dont il existe maintenant des « biosimilaires » et dont le coût est d’une dizaine d’euros environ par injection en France. Le Lucentis, développé par Roche et commercialisé par Novartis, est un anticorps de structure très voisine, qui a des propriétés quasiment identiques, mais prescrit dans la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Il coûte entre 700 et 800 euros l’injection, pour un coût total de 400 millions d’euros à la Sécurité Sociale en 2015. La proximité des deux molécules a donné l’idée d’utiliser l’Avastin contre la DMLA : les études qui existent à ce jour concluent à une efficacité similaire. Et les effets secondaires de l’Avastin sont déjà connus.
Les économies à faire d’un côté, le manque à gagner de l’autre, ont conduit à un bras de fer entre systèmes de santé et laboratoires pharmaceutiques, en France et dans d’autres pays, notamment, l’Italie et le Royaume Uni. Au cœur de la polémique, la pratique du Drug repurposing, ou « repositionnement de médicament ». Mais est-ce bien l’Avastin qui est repositionné ? Le Lucentis est si proche qu’il n’aurait pas eu d’autorisation de mise sur le marché dans les mêmes indications que l’Avastin… mais dans la DMLA, c’est une autre affaire.

 Quand un effet est-il « secondaire » ?

On appelle « repositionnement de médicament » (drug repurposing) l’usage dans une nouvelle indication d’un médicament initialement développé pour une autre indication. L’idée serait tout à fait claire, n’était l’ambiguïté du terme « indication ». S’agit-il d’une pathologie ? d’un mécanisme cible ? de symptômes ? Tout cela ne revient pas au même. Dans le cas de l’Avastin, le mécanisme cible est le même : l’angiogenèse, tandis que les pathologies sont différentes. S’il y a repositionnement, c’est qu’on considère que l’indication est une pathologie. Le concept de repositionnement est donc moins biologique que thérapeutique, et peut-être même plus clairement, financier. « Repositionnement » est un terme initialement issu du marketing, pas de la recherche pharmacologique et pharmaceutique. On parle en marketing de repositionner une marque, un produit. C’est exactement ce qui se produit dans le cas de l’Avastin, avec une stratégie à plusieurs bandes impliquant au moins trois laboratoires pharmaceutiques, soupçonnés de s’arranger entre eux dans une série de tours de passe-passe.

Illustration drug repurposing INT WEB

Cela ne constitue pas pour autant un argument pour rejeter le repositionnement. On ne cesse de découvrir des propriétés nouvelles à des médicaments plus ou moins anciens – le cas de l’aspirine étant à l’évidence le plus spectaculaire. C’est un argument pour distinguer le biologique du pharmacologique. Pfizer avait initialement développé le Viagra pour le traitement de l’hypertension, mais ce médicament a connu son succès avec le repositionnement que l’on sait. Ce qui était à l’origine un « effet secondaire » est devenu « l’effet thérapeutique » pour lequel il a fallu inventer la pathologie correspondante, le « dysfonctionnement érectile ». Un rappel que la qualification d’ « effet thérapeutique » ou d’ « effet secondaire » ne dépend pas d’un critère biologique, mais plutôt de l’intention de prescription. Il en va donc de même du repositionnement : rendu possible par les multiples effets biologiques d’une même molécule, il n’est re-positionnement que parce qu’on a artificiellement, par ignorance ou par stratégie marketing, positionné ce médicament sur un champ d’indication limité par rapport à l’ensemble de ses effets biologiques et à leur potentiel thérapeutique. Ce qui est plus discutable en revanche, c’est parfois le périmètre de la nouvelle indication. L’Adartrel, développé pour le traitement de la maladie de Parkinson, comportait des effets secondaires sévères longtemps non reconnus par le laboratoire GSK : troubles addictifs et compulsifs, hypersexualité, peut-être aussi risque suicidaire majoré. Repositionné officiellement en France dans le traitement du syndrome des jambes sans repos, il est aussi utilisé hors AMM dans les troubles de la libido induits par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : un exemple spectaculaire d’effet « secondaire » devenu effet principal, mais, en comparaison du repositionnement du Thalidomide dans le traitement de la lèpre et parfois de la tuberculose, pas un exemple spectaculaire d’effet biologique dans lequel l’effet placebo serait négligeable à première vue.

L’innovation bat de l’aile

Plusieurs décennies d’investigation systématique des molécules à effet thérapeutique potentiel qu’offrent les ressources combinées de la nature et celles de la chimie, n’auront certainement pas suffi à épuiser le champ des possibles. Pourtant, il a fallu le constater au tournant des années 2000 : le rendement de la R&D des grandes firmes pharmaceutiques baissait, et ni les percées de la connaissance et des techniques, ni les merveilles de l’externalisation des coûts de recherche, ne parvenaient à résoudre l’équation. Soit on développait une me too drug, c’est-à-dire un clone d’un médicament déjà existant dont le champ d’application pourrait être plus ou moins artificiellement redéfini autour d’indications légèrement différentes, mais qui risquait de ne pas apporter de bénéfice thérapeutique ; soit on prenait le risque de développer une molécule plus innovante, qui pourrait s’avérer un échec complet. En psychiatrie, en particulier dans le champ des antidépresseurs, l’industrie a assez largement suivi la première voie, et un peu la deuxième, avant d’abandonner brutalement, et comme de manière concertée, tous ses programmes.
Mais dans tous les domaines, les chiffres sont éloquents. Ils n’ont pas changé depuis les années 1990 et tournent autour de 90 à 95% d’échecs. Le consortium BIO, par exemple, estime ce taux d’échec par la proportion de traitements qui arrivent sur le marché, comparée à la totalité des molécules testées en phase 1.

INT Graphique drug repurposing

Taux de succès des molécules testées, toutes maladies confondues, en 2015-2016. Source : [https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf].

Il faut toutefois rester prudent sur ces chiffres, qui dépendent assez largement du bon vouloir des laboratoires pharmaceutiques. L’industrie pharmaceutique se sert, à juste titre, du taux d’échec comme d’un argument pour justifier les coûts élevés des molécules qui passent tous les tests avec succès. Même si les essais de phase 1 font l’objet d’une déclaration et d’un encadrement légal et peuvent donc être comptabilisés de manière indépendante, il est possible, par exemple, de gonfler artificiellement son taux d’échecs en phase II en testant délibérément des molécules qui n’ont pas donné de résultats vraiment intéressants en phase préclinique. Cela coûte de l’argent, mais peut en rapporter beaucoup plus.
Un consensus a toutefois émergé récemment autour de l’idée qu’on aurait épuisé les ressources du screening ou criblage thérapeutique traditionnel. Anticorps thérapeutiques mis à part, les sorties de médicaments vraiment innovants se seraient raréfiées à partir des années 1980 environ. C’est dans ce contexte, qu’il soit trompeur ou non, que le drug repurposing est apparu.

"Anticorps thérapeutiques mis à part, les sorties de médicaments
vraiment innovants se seraient raréfiées à partir des années 1980 environ"


Ses avantages sont assez évidents. S’il s’agit de reprendre des molécules déjà approuvées, mais dans des indications nouvelles, il est inutile de passer de nouveau par des essais précliniques et des essais de phase 1. De plus, l’hypothèse qu’une indication nouvelle sera prometteuse est déjà assez solidement étayée par des observations qui ont mis les cliniciens sur la piste. Ce n’est pas une certitude : ainsi, la sage de l’utilisation du baclofène dans les addictions alcooliques, qui a occupé, sans doute prématurément, le devant de la scène, semble finir dans la confusion la plus totale. Mais c’est tout de même plus solide que le simple raisonnement à partir de mécanismes d’action connus in vitro ou simplement supposés.
Toutefois, ce n’est pas nécessairement la poule aux œufs d’or, comme on l’entend parfois. D’abord, la possibilité de voir une extension de brevet par la découverte d’une indication nouvelle est souvent de peu d’intérêt en concurrence avec le développement d’une autre molécule. C’est tout particulièrement le cas quand les deux molécules sont voisines, comme le rappelle le cas de l’Avastin. Ensuite, on rencontre dans les milieux académiques beaucoup de médecins qui aimeraient pouvoir simplement financer un essai pour tester l’une des indications potentiellement intéressantes d’un médicament existant, mais qui se plaignent de ce que même le laboratoire qui l'a produit ne s’y intéresse pas, tant le marché paraît petit, en termes de nombre de patients, ou en termes de chiffre d’affaire. Quand cela ne contrecarre pas les intérêts d’un autre projet en développement.

Criblage in silico

Les possibilités du repositionnement ont ouvert la voie à une activité pharmaceutique nouvelle. Des sociétés se sont créées, spécialisées dans le repositionnement. Un bon exemple est la société Genometry, créée par un des porteurs de l’impressionnant projet Connectivity Map développé par le Broad Institute à Boston. Cette société utilise la plate-forme Connectivity Map pour comparer systématiquement les signatures transcriptomiques de traitements à celles de maladies.  Qu’est-ce à dire ?  Un facteur majeur du développement du repositionnement de médicament est le progrès des techniques de séquençage à haut débit, aussi bien que de la puissance de calcul des ordinateurs capable d’en traiter les données. La « médecine personnalisée », comme on l’appelle, permet en effet de simuler les effets potentiels de tous les traitements répertoriés dans une base de données, sur toutes les populations de cellules dont l’activité perturbée par la maladie laisse une signature transcriptomique elle-même répertoriée dans la base de données. Biovista, Melior Discovery, GVK Bio, pour citer quelques-unes de ces sociétés, font partie de ces jeunes pousses qui se sont engouffrées sur ce nouveau marché.  

"Biovista, Melior Discovery, GVK Bio, pour citer quelques-unes de ces sociétés,
font partie de ces jeunes pousses qui se sont engouffrées sur ce nouveau marché du repositionnement."

Ainsi, un nouveau paradigme de la recherche pharmaceutique a émergé. C’est une recherche essentiellement sans hypothèse innovante sur un mécanisme cible pour un traitement potentiel. Une recherche sans essais précliniques ni wet lab – en français, on dirait peut-être « sans paillasse ». Une recherche sans nouvelles molécules. Une recherche dans laquelle les uns collectent des données en aveugle, en assurent la qualité et la maintenance, et les vendent, tandis que les autres inventent des modèles mathématiques pour découvrir des corrélations inattendues entre cibles et traitements.
Au total, force est de reconnaître que les résultats de la révolution du Drug repurposing ne sont pas spectaculaires aujourd’hui : dans un rapport de 2014, les autorités de santé américaines listaient au plus deux dizaines de molécules repositionnées dans des indications et avec des bénéfices thérapeutiques qui n’étaient pas majeures. Et même si elle est loin de supplanter la recherche plus traditionnelle, cette révolution est un des éléments qui permettent de comprendre l’évolution de l’innovation thérapeutique aujourd’hui.

L'essentiel.
Un nouveau paradigme de la recherche pharmaceutique a émergé. C’est une recherche essentiellement sans hypothèse innovante sur un mécanisme cible pour un traitement potentiel. Une recherche sans essais précliniques ni wet lab – en français, on dirait peut-être « sans paillasse ». Une recherche sans nouvelles molécules. Une recherche dans laquelle les uns collectent des données en aveugle, en assurent la qualité et la maintenance, et les vendent, tandis que les autres inventent des modèles mathématiques pour découvrir des corrélations inattendues entre cibles et traitements.
Au total, force est de reconnaître que les résultats de la révolution du Drug repurposing ne sont pas spectaculaires aujourd’hui : dans un rapport de 2014, les autorités de santé américaines listaient au plus deux dizaines de molécules repositionnées dans des indications et avec des bénéfices thérapeutiques qui n’étaient pas majeures. Et même si elle est loin de supplanter la recherche plus traditionnelle, cette révolution est un des éléments qui permettent de comprendre l’évolution de l’innovation thérapeutique aujourd’hui.

 

par Mael Lemoine